Nejvýznamnějším vodním tokem v oblasti je bezesporu Labe. Dalšími důležitými řekami jsou Bílina a Ploučnice.

Řeka Labe protíná České středohoří v délce téměř 60 km. Celková délka řeky činí 1 154 km a povodí čítá 144 055 km2. V České republice protéká řeka úsekem dlouhým 370,2 km a její povodí zde zasahuje 51 391,5 km2. Její průlomové údolí začíná v České bráně u Velkých Žernosek a vytváří zde neopakovatelnou scenérii, která je chráněná jak u nás, tak i v evropském měřítku v rámci soustavy evropských chráněných území Natura 2000.

Tok Bíliny je dlouhý 84,2 km. Její povodí se rozpíná na 1 070,9 km2. Řeka protéká v úzkém erozním údolí pod nevýraznými vrchy Teplického středohoří, těsně vně hranice chráněné krajinné oblasti, s využitím pradávného koryta Ohře. Podobný ráz má i Ploučnice, která měří 106,2 km a její povodí 1 193,94 km2. Její vody přispěly ke vzniku zajímavého údolí s mimořádně velkým sklonem na posledních 16 km před ústím do Labe v Děčíně.

Vydatnost sítě dalších drobných vodotečí v Českém středohoří bývá v průběhu roku rozkolísaná a některé toky jsou pouze občasné. Vodou jsou nejvíce zásobeny za letních lijáků, což vyvolává riziko bleskových záplav. Proto jsou tyto přívalové vodoteče poblíž sídelních lokalit opatřeny protipovodňovými přehrážkami.

České středohoří je z hlediska hustoty vodních toků k typu krajiny podprůměrné. Nedostatek je vody vyvoláván značně nepropustným geologickým podložím. Dále charakterem terénu, množstvím a rozložením srážek. Zároveň teplotními podmínkami i hustotou a složením vegetace na povrchu.

Na celém území Českého středohoří se také projevuje citelný nedostatek vodních ploch. Z těch, které se v Českém středohoří nacházejí je nejvýznamnější Žernosecké jezero (Píšťanské jezero), vzniklé po těžbě štěrkopísků, dále rybník Chmelař o ploše 76 ha, Dobroměřický rybník o výměře 21,8 ha, Velký rybník u Karlovky zasahující 9,0 ha a Černý rybník o 4,0 ha. V přímém dosahu těsně za hranicí chráněné krajinné oblasti leží ještě Lenešický rybník se 72 ha. Rybniční síť byla hustější do 19. století, během dalšího století ale se začaly rybníky vysoušet nebo zanikly kvůli nedostatečné péči. Největší přehradní nádrž vytváří Střekovská zdymadla a Velká přehrada v Povrlech.

Pitná voda se nejčastěji získává ze suťových pramenů, které jsou však vysoce závislé na atmosférických srážkách. Podél toku Labe se vyvinuly štěrkopískové terasy, jejichž zvodnění bývá významné a rovněž využívané. Některé zdroje jsou silně mineralizované nebo obsahují dusíkaté látky ve vyšším množství, než připouští vodárenské využití. Minerální prameny se částečně využívají pro léčebné účely v Bílině, Teplicích a Zaječicích. Tyto místa však leží za hranicí chráněné oblasti. Zdroje podzemních termálních pramenů jsou využívány na území města Ústí nad Labem v Brné, a to k rekreačním účelům. Dále jsou k topnému účelu využívány geotermální prameny v Benešově nad Ploučnicí a v Děčíně.